故事发生在未来的时空之中，犬流感的肆虐让市长（野村训市配音）颁布的狗狗流放法案，将城市里的所有犬类都投放到了“垃圾岛”之上，任它们自生自灭，市长家的护卫犬点点（列维·施瑞博尔LievSchreiber饰）首当其冲。就这样，本来被养在家中锦衣玉食的狗狗们，都成为了要在垃圾堆里找食物吃的流浪狗。首领（布莱恩·科兰斯顿BryanCranston配音）、君主（爱德华·诺顿EdwardNorton配音）、老板（比尔·默瑞BillMurray配音）、公爵（杰夫·高布伦JeffGoldblum配音）和国王（鲍勃·巴拉班BobBalaban配音）是岛上的五只流浪狗，它们通常结伴行动。一天，市长的养子阿塔里（科宇·兰金KoyuRankin配音）忽然驾驶着飞机降落在了岛上，他要在这里寻找他一生的挚友点点。

2038 年，犬流感疫情在日本全国蔓延，其中包括虚构的梅崎市，并有传染给人类的风险。该市的专制市长小林健二批准了一项将所有狗驱逐到垃圾岛的官方法令，尽管市长的政治对手渡边教授坚持认为他即将找到治疗方法，但该法令立即获得批准。第一只被驱逐的狗是一只名叫小林斯波茨的白黑斑点狗，它是市长的远房侄子兼受监护人、 12岁孤儿小林雅达利的看门狗。

六个月后，雅达利劫持了一架飞机，并将其飞往垃圾岛（现昵称为“狗之岛”）寻找斑点。飞机迫降后，雅达利被一群狗救起，这群狗表面上是由一只名叫酋长的全黑狗带领的，酋长是一只终生流浪的狗。在他们的帮助下，雅达利首先找到了一个锁着的笼子，里面显然藏着斯波茨的骨架，但后来发现那不是他。然后，他们击退了小林市长派来营救阿达利的救援队。雅达利决定继续寻找斑点，狼群决定帮助他。酋长最初拒绝了，但后来被一只前表演犬肉豆蔻说服，出于义务帮助了男孩。狼群向贤者般的狗朱庇特和神谕寻求建议，它们推测斑点可能被一个传言是食人族的孤立狗部落俘虏。。

与此同时，渡边终于研制出了一种成功的血清，并向小林展示了结果，但小林只是解雇了他。教授表示反对，结果被软禁，并根据市长的打手多莫少校的命令，用一块有毒的寿司杀死了他。特雷西·沃克是一名美国交换生，也是一个支持狗的活动组织的成员，他怀疑这是一个阴谋，并开始调查。在调查的过程中，她对雅达利产生了感情。小林和他的政党被揭露实际上对狗流感的爆发负有责任，在小林喜爱猫的祖先1000年前就试图消灭狗之后，小林和他的政党就试图消灭狗。他们被一个儿童武士挫败了 类似于雅达利。

在旅途中，酋长和阿塔里与其他人走散了。阿塔里给酋长洗澡，露出了他黑白相间的斑点外套，因此他与斯波茨有着惊人的相似之处。两人结下了不解之缘，并重新加入了狼群的其他成员，并被另一支救援队的斯波茨和狗部落救了出来。斯波茨证实他是酋长的哥哥，他是被部落救起的，他们是海啸后废弃的秘密实验室的测试对象。斑点成为了它们的首领，并与一位名叫薄荷的女性部落成员交配，后者怀上了它们的第一胎。鉴于这些情况，斯波茨请求雅达利将他的保护职责移交给酋长。酋长最初有些犹豫，但他和雅达利都接受了，保镖职责正式转移给酋长。一只猫头鹰后来传来消息，小林已经围捕了所有被流放的狗，并计划用毒气消灭它们。

特雷西与渡边最亲密的同事小野洋子对峙，小野洋子证实了特雷西的阴谋论，并给了她最后一瓶血清。在连任仪式上，小林准备下达灭绝令，这时特蕾西出示了小林腐败的证据。小林着手驱逐特雷西，但在他这样做之前，阿塔里和狗们到达了。他们通过在酋长身上测试并治愈他来确认血清的作用。阿塔里向人群发表讲话并背诵俳句他写信献给小林，重新点燃了狗和人类之间曾经存在的同情心。小林受到雅达利的话的感动，正式废除了养狗禁令。愤怒的多莫少校对小林市长大喊大叫，指责他违背了市长的竞选承诺，并试图杀死小林并亲自发起灭绝行动，但由于斯波茨和积极分子的帮助，多莫的计划遭到挫败。阿塔里和斯波茨在争斗中受重伤，被送往医院，小林捐献了一个肾脏来拯救他的侄子。后来有消息称，虽然小林确实赢得了选举，但他因卷入丑闻而无法就职。因此，所有市长权力和权力都将转移给他的下一任继承人雅达利。

一个月后，雅达利正式就任梅崎市新市长，让所有狗重新融入社会，并治愈了狗流感，而小林和他的宣传者和同谋则因政治腐败被送进监狱，做 30 天的社区服务，并支付不少于25万日元的罚款，而多莫少校可能面临死刑。阿塔里（Atari）和特雷西（Tracy）成为情侣，而酋长（Chief）和肉豆蔻（Nutmeg）成为他们的保镖狗并开始建立关系。与此同时，人们为斯波茨（从伤势中恢复）竖立了一座雕像，并在神道教寺庙的一位牧师的照顾下，继续用薄荷来饲养他的孩子。